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Gel intestinale Duodopa Trattamento della malattia avanzata levodopa-reattivo di Parkinson con fluttuazioni motorie gravi e iper / discinesia, quando le combinazioni disponibili di medicinali non hanno dato risultati soddisfacenti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Duodopa è un gel per somministrazione intestinale continua. Per la somministrazione a lungo termine, il gel deve essere somministrato con una pompa portatile direttamente nel digiuno duodeno o superiore da un sondino permanente tramite gastrostomia percutanea endoscopica con un tubo transaddominale esterno e un tubo intestinale interno. In alternativa, un gastrodigiunostomia radiologica può essere considerato se gastrostomia endoscopica percutanea non è adatto per qualsiasi motivo. Predisposizione degli aggiustamenti portuali e dosaggio transaddominali deve essere effettuata in associazione con una clinica neurologica. Un tubo nasojejunal / naso-duodenale provvisorio dovrebbe essere considerato per determinare se il paziente risponde positivamente a questo metodo di trattamento prima di una gastrostomia endoscopica percutanea permanente con tubo digiunale (PEG-J) è collocato. Nei casi in cui il medico ritenga valutazione non è necessario, la fase di test nasojejunal può essere omessa e il trattamento iniziato direttamente con il posizionamento della PEG-J. La dose deve essere regolata per una risposta clinica ottimale per il singolo paziente, il che significa massimizzare il funzionale ON-tempo durante il giorno, riducendo al minimo il numero e la durata degli episodi OFF (bradicinesia) e riducendo al minimo ON-time con la disattivazione discinesia. Vedere le raccomandazioni sotto Dosaggio. Duodopa deve essere somministrato inizialmente come monoterapia. Se richiesti altri medicinali per il morbo di Parkinson possono essere prese contemporaneamente. Per la somministrazione di Duodopa deve essere utilizzato solo il CADD-legacy 1400 pompa (CE 0473). Un manuale con le istruzioni per l'utilizzo della pompa portatile viene fornito assieme alla pompa. Il trattamento con Duodopa utilizzando un tubo permanente può essere interrotto in qualsiasi momento estratto il tubo e lasciando la ferita guarire. Il trattamento deve poi proseguire con medicinali orali tra cui levodopa / carbidopa. La dose totale / giorno di Duodopa è composto da tre dosi regolati individualmente: la dose di mattina in bolo, la dose di mantenimento continua e dosi bolo extra somministrato più di circa 16 ore. Le cassette di droga sono esclusivamente monouso e non deve essere usato per più di 16 ore, anche se qualche medicinale rimane. Non riutilizzare una cassetta aperta. Alla fine del tempo di conservazione gel potrebbe diventare leggermente giallo. Questo non influenza la concentrazione del farmaco o trattamento. dose mattutina: la dose di mattina in bolo viene somministrata dalla pompa per raggiungere rapidamente il livello di dose terapeutica (entro 10-30 minuti). La dose deve essere basato sulla precedente assunzione di mattina del paziente di levodopa + il volume per riempire il tubo. La dose totale mattino è solitamente 5-10 ml, corrispondenti a 100-200 mg levodopa. La dose mattutina totale non deve superare i 15 ml (300 mg levodopa). dose di mantenimento continua: La dose di mantenimento è regolabile in incrementi di 2 mg / ora (0,1 ml / ora). La dose deve essere calcolata in base alla precedente assunzione giornaliera del paziente di levodopa. Quando i medicinali supplementari sono sospesi la dose Duodopa deve essere aggiustata. La dose di mantenimento continua viene regolata individualmente. Dovrebbe essere mantenuto in un intervallo di 1-10 ml / ora (20-200 mg levodopa / ora) ed è di solito 2-6 ml / ora (40-120 mg levodopa / ora). La dose massima giornaliera raccomandata è di 200 ml (vedere paragrafo 4.4). In casi eccezionali, può essere necessaria una dose più elevata. L'assunzione giornaliera di levodopa come Duodopa: 1640 mg / die Mattina bolo: 140 mg = 7 ml (escluso il volume per riempire il tubo intestinale) dose di mantenimento continua: 1500 mg / giorno 1500 mg / die: 20 mg / ml = 75 ml Duodopa al giorno L'assunzione è calcolata oltre 16 ore: 75 ml / 16 ore = 4,7 ml / ora. Extra dosi in bolo: per essere dato come necessario se il paziente diventa ipocinetico durante il giorno. La dose supplementare deve essere regolata individualmente, normalmente 0.5-2.0 ml. In rari casi può essere necessaria una dose più elevata. Se la necessità di dosi bolo extra supera i 5 al giorno la dose di mantenimento deve essere aumentato. Dopo l'impostazione iniziale della dose, la regolazione fine del bolo mattina, la dose di mantenimento e le dosi bolo extra devono essere effettuate nell'arco di poche settimane. Se medicalmente Duodopa giustificato può essere somministrato durante la notte. Monitoraggio del trattamento: Un peggioramento improvviso risposta al trattamento con ricorrenti fluttuazioni motorie dovrebbe portare al sospetto che la parte distale del tubo è diventato spostato dal duodeno / digiuno nello stomaco. La posizione del tubo deve essere determinata mediante raggi X e l'estremità del tubo riposizionato al duodeno / digiuno. Non vi è un uso specifico di Duodopa nella popolazione pediatrica nell'indicazione di malattia avanzata levodopa-reattivo di Parkinson con fluttuazioni motorie gravi e iper / discinesia. Esiste una considerevole esperienza nell'uso di levodopa / carbidopa in pazienti anziani. Dosi per tutti i pazienti, tra cui popolazione geriatrica sono regolati singolarmente per titolazione. Non ci sono studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con insufficienza renale o epatica. Dosaggio con Duodopa è contraddistinto da una titolazione a effetto ottimale (che corrisponde alla velocità personalizzate levodopa e carbidopa plasma esposizioni); di conseguenza, i potenziali effetti di insufficienza epatica o renale sulla levodopa e carbidopa esposizione sono indirettamente contabilizzate nel titolazione della dose. La titolazione della dose deve essere condotta con cautela nei pazienti con insufficienza renale ed epatica grave (vedere paragrafo 4.4). Interruzione della terapia I pazienti devono essere attentamente osservate nel caso in cui è necessario un improvvisa riduzione della dose o se diventa necessario interrompere il trattamento con Duodopa, in particolare se il paziente sta ricevendo antipsicotici, vedere paragrafo 4.4. Nel caso di demenza sospetta o con diagnosi di una soglia di confusione diminuito, la pompa del paziente deve essere curati solo da personale infermieristico o di un caregiver. Quando una cassetta sta per essere utilizzato, dovrebbe essere collegato alla pompa portatile e il sistema collegato al sondino naso-duodenale o duodenale tubo / digiunale per la somministrazione, secondo le istruzioni fornite. Duodopa è controindicato in pazienti con: • ipersensibilità a levodopa, carbidopa o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • glaucoma ad angolo • grave insufficienza cardiaca • aritmia cardiaca grave • ictus acuto • inibitori non selettivi delle MAO e selettiva di tipo MAO-inibitori A sono controindicati per l'uso con Duodopa. Questi inibitori devono essere sospesi almeno due settimane prima di iniziare la terapia con Duodopa. Duodopa può essere somministrato in concomitanza con la dose consigliata dal produttore di un inibitore MAO con selettività per le MAO di tipo B (per esempio selegilina HCl) (vedere paragrafo 4.5). • condizioni in cui sono controindicati adrenergici, ad esempio feocromocitoma, ipertiroidismo e sindrome di Cushing. Poiché la levodopa può attivare il melanoma maligno, Duodopa non deve essere usato in pazienti con lesioni cutanee sospette non diagnosticate o una storia di melanoma. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso Diverse le avvertenze e le precauzioni di seguito sono generiche per la levodopa e, di conseguenza, anche per Duodopa. • Duodopa non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci. • La terapia Duodopa deve essere somministrato con cautela nei pazienti con grave malattia cardiovascolare o polmonare, asma bronchiale, malattie renali, epatiche o endocrine, o con storia di ulcera peptica o convulsioni. • Nei pazienti con una storia di infarto miocardico che hanno residue aritmie atriali o ventricolari nodali, la funzione cardiaca deve essere controllata con particolare attenzione durante il periodo di aggiustamento del dosaggio iniziale. • Tutti i pazienti trattati con Duodopa devono essere monitorati attentamente per lo sviluppo di cambiamenti mentali, depressione con tendenze suicide, e altri cambiamenti mentali gravi. I pazienti con il passato o psicosi corrente devono essere trattati con cautela. • La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con il blocco del recettore della dopamina proprietà, in particolare D 2 antagonisti del recettore deve essere effettuata con cautela, ed il paziente osservato attentamente per la perdita dell'effetto antiparkinson o peggioramento dei sintomi parkinsoniani, vedere paragrafo 4.5. • I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Duodopa con cautela, purché la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente viene monitorato con attenzione per i cambiamenti nella pressione intraoculare. • Duodopa può indurre ipotensione ortostatica. Quindi Duodopa deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica, vedere paragrafo 4.5. • La levodopa è stato associato a sonnolenza e episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con malattia di Parkinson e l'attenzione deve quindi essere esercitato durante la guida e l'uso di macchinari (vedere paragrafo 4.7). • un complesso sintomatologico simile sindrome neurolettica maligna (NMS), tra cui la rigidità muscolare, aumento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale (ad esempio agitazione, confusione, coma) e aumento della creatinfosfochinasi nel siero, è stata riportata quando medicinali anti-Parkinson sono state ritirate bruscamente. Rabdomiolisi secondaria a sindrome neurolettica maligna o grave discinesie sono state osservate raramente in pazienti con malattia di Parkinson. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente osservati quando la dose di levodopa combinazioni / carbidopa sono bruscamente ridotto o sospeso, soprattutto se il paziente sta ricevendo anti-psicotici. Né NMS né rabdomiolisi è stata riportata in associazione con Duodopa. • I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e gli assistenti devono essere consapevoli che i sintomi comportamentali di disturbi del controllo degli impulsi, tra cui il gioco d'azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità, la spesa compulsiva o l'acquisto, abbuffate e mangiare compulsivo possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e / o altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa compreso Duodopa. Rassegna di trattamento è consigliato se tali sintomi si sviluppano. • Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con malattia di Parkinson hanno un rischio maggiore di sviluppare il melanoma rispetto alla popolazione generale. Non è chiaro se l'aumento del rischio osservato è dovuto al morbo di Parkinson o di altri fattori, come i farmaci usati per trattare il morbo di Parkinson. Pertanto i pazienti e fornitori sono invitati a monitorare per melanomi su base regolare quando si utilizza Duodopa per qualsiasi indicazione. Idealmente, gli esami della pelle periodici devono essere effettuate solo da personale adeguatamente qualificato (ad esempio dermatologi). • Se è necessaria l'anestesia generale, il trattamento con Duodopa può essere continuato fino a quando il paziente è consentito di assumere liquidi e medicinali per bocca. Se la terapia deve essere fermato temporaneamente, Duodopa alla stessa dose di prima può essere riavviato non appena è consentito l'assunzione orale di liquidi. • Può essere necessario un aggiustamento verso il basso in modo da evitare di levodopa discinesie indotte La dose di Duodopa. • la valutazione periodica degli epatica, ematopoietico, cardiovascolare e la funzione renale è raccomandato durante la terapia prolungata con Duodopa. • Duodopa contiene idrazina, un prodotto di degradazione della levodopa che possono essere genotossico e possibilmente cancerogeni. La dose media giornaliera raccomandata di Duodopa è di 100 ml, contenente 2 g di levodopa e carbidopa 0,5 g. La dose massima giornaliera raccomandata è di 200 ml. Ciò include idrazina fino ad un'esposizione media di 4 mg / giorno, con un massimo di 8 mg / giorno. Il significato clinico di questa esposizione idrazina non è noto. • Chirurgia precedente nella parte superiore dell'addome può portare a difficoltà nell'esecuzione di gastrostomia o digiunostomia • complicazioni riportati negli studi clinici, e visto post-marketing, includere bezoar, ileo, impianto sito erosione / ulcera, emorragia intestinale, ischemia intestinale, ostruzione intestinale, perforazione intestinale, intussuscezione, pancreatite, peritonite, pneumoperitoneo e infezione della ferita post-operatoria . Bezoari vengono mantenute concrezioni di materiale indigeribile (come verdura o frutta fibre non digeribili) nel tratto intestinale. La maggior parte bezoari risiedono nello stomaco ma bezoari possono incontrare altrove nel tratto intestinale. Un bezoar attorno alla punta del tubo digiunale può funzionare come un punto di piombo per occlusione intestinale o la formazione di invaginazione. Il dolore addominale può essere un sintomo delle complicazioni sopra elencati. Alcuni eventi possono provocare esiti gravi, come la chirurgia e / o la morte. I pazienti devono essere avvisati di informare il proprio medico se si verifica uno dei sintomi associati con gli eventi di cui sopra. • Ridotta capacità di gestire il sistema (pompa, raccordi per tubi) può portare a complicazioni. In questi pazienti un caregiver (ad esempio infermiere, assistente infermiere, o un parente stretto) dovrebbe assistere il paziente. • Un improvviso o graduale peggioramento della bradicinesia può indicare un'ostruzione nel dispositivo per qualsiasi motivo e deve essere esplorato. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Studi di interazione sono stati condotti con Duodopa. Le seguenti interazioni sono conosciuti dalla combinazione generica di levodopa / carbidopa. Cautela è necessaria la somministrazione concomitante di Duodopa con i seguenti medicinali: Ipotensione posturale sintomatica è verificato quando combinazioni di levodopa e un inibitore della decarbossilasi vengono aggiunte al trattamento di pazienti già trattati con anti-ipertensivi. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antiipertensivo. Ci sono state rare segnalazioni di reazioni avverse, tra cui ipertensione e discinesia, derivanti dalla somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e preparati Carbidopa / Levodopa. Anticolinergici possono agire sinergicamente con levodopa per ridurre il tremore. Tuttavia, l'uso combinato può esacerbare movimenti involontari anomali. Gli anticolinergici possono ridurre gli effetti della levodopa, ritardando il suo assorbimento. Può essere necessario un aggiustamento della dose di Duodopa. inibitori COMT (tolcapone, entacapone) L'uso concomitante di COMT (catecol-O-metiltransferasi) inibitori e Duodopa può aumentare la biodisponibilità di levodopa. La dose di Duodopa può essere necessario aggiustamento. Altri medicinali antagonisti del recettore della dopamina (alcuni antipsicotici, ad esempio fenotiazine, butirrofenoni e risperidone e antiemetici, per esempio metoclopramide), benzodiazepine, isoniazide, fenitoina e papaverina possono ridurre l'effetto terapeutico di levodopa. I pazienti che assumono questi farmaci insieme a Duodopa devono essere osservati con attenzione per la perdita della risposta terapeutica. Duodopa può essere assunto in concomitanza con la dose raccomandata di un inibitore MAO, che è selettivo per il tipo di MAO B (per esempio selegilina-HCl). La dose di levodopa può essere necessario ridurre quando viene aggiunto un inibitore MAO selettivo per il tipo B. L'uso concomitante di selegilina e levodopa-carbidopa è stato associato con grave ipotensione ortostatica. Amantadina ha un effetto sinergico con levodopa e può aumentare gli eventi avversi correlati alla levodopa. Può essere necessario un aggiustamento della dose di Duodopa. Simpaticomimetici possono aumentare gli eventi avversi cardiovascolari legati alla levodopa. Levodopa forma chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale che porta alla riduzione dell'assorbimento di levodopa. Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l'assorbimento della levodopa può essere disturbato in pazienti che sono su una dieta ricca di proteine. L'effetto della somministrazione di antiacidi e Duodopa sulla biodisponibilità di levodopa non è stato studiato. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Ci sono non in quantità limitata di dati relativi all'uso di levodopa / carbidopa in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Duodopa non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi a meno che i benefici per la madre superano i possibili rischi per il feto. Levodopa e, eventualmente, di levodopa metaboliti sono escreti nel latte umano. Ci sono prove che l'allattamento viene soppressa durante il trattamento con levodopa. Non è noto se carbidopa o suoi metaboliti vengono escreti nel latte umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato escrezione di carbidopa nel latte materno. Ci sono informazioni sufficienti sugli effetti della levodopa / carbidopa o dei loro metaboliti in neonati / bambini. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Duodopa. Non ci sono reazioni avverse sulla fertilità sono stati osservati in studi preclinici con carbidopa o levodopa da sola. studi di fertilità negli animali non sono stati condotti con la combinazione di levodopa e carbidopa. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Duodopa può avere una grande influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Levodopa e Carbidopa possono causare capogiri e ipotensione ortostatica. Pertanto, si deve prestare attenzione durante la guida o di utilizzo di macchinari. I pazienti in trattamento con Duodopa che presentano sonnolenza e / o improvvisi episodi di sonno devono essere avvisati di evitare di guidare o impegnarsi in attività in cui la vigilanza sia alterata può metterli, o ad altri, a rischio di lesioni gravi o morte (ad esempio l'uso di macchinari) fino episodi ricorrenti e la sonnolenza siano scomparsi, vedere anche paragrafo 4.4. 4.8 Effetti indesiderati gli effetti indesiderati correlati al farmaco che si verificano frequentemente con il sistema Duodopa comprendono nausea e discinesie. effetti indesiderati dalla periferica e relativa procedura che si verificano frequentemente con il sistema Duodopa includono dolore addominale, le complicazioni di inserimento dispositivo, tessuto di granulazione eccessiva, eritema sito di incisione, infezione della ferita post-operatoria, scarico post-intervento, il dolore procedurale e reazione al sito procedurale. La maggior parte di queste reazioni avverse sono state riportate nelle prime fasi degli studi, a seguito della procedura di gastrostomia endoscopica percutanea e si sono verificati durante i primi 28 giorni. Effetti indesiderati riportati con Duodopa La sicurezza di Duodopa è stato confrontato con la formulazione orale livello di levodopa / carbidopa (100 mg / 25 mg) in un totale di 71 avanzati pazienti con malattia di Parkinson che hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, studio con controllo attivo di 12 settimane di durata. Ulteriori informazioni sulla sicurezza sono state raccolte in un open-label, 12 mesi di studio in 354 pazienti con malattia di Parkinson avanzata e studi di estensione in aperto. L'analisi è stata effettuata per i pazienti che hanno ricevuto Duodopa in tutti gli studi, a prescindere dal disegno dello studio (in doppio cieco o aperto) per consentire una sintesi delle reazioni avverse legate. Un'altra analisi è stata effettuata per i pazienti che hanno ricevuto Duodopa o gel placebo attraverso una PEG-J per consentire un riepilogo delle correlati alla procedura e riferita reazioni avverse in tutti gli studi, a prescindere dal disegno dello studio (in doppio cieco o in aperto) . Droga, procedura - e le reazioni avverse correlate al dispositivo basati su frequenze trattamento emergenti, indipendentemente dalla causalità assegnati, oltre a reazioni avverse identificate durante l'uso post-approvazione di Duodopa sono presentati nella tabella 1. Tabella 1. Reazione dati avversi derivato da studi clinici e post-marketing Experience Classificazione sistemica Classe organi un ADR osservati negli studi clinici. Le frequenze assegnate riflettono le frequenze di eventi avversi e sono a prescindere di causalità assegnato dallo sperimentatore B ADR osservate con Duodopa per i quali le stime di frequenze non erano disponibili. Le frequenze assegnate sono basate su dati storici per levodopa orale / carbidopa. c disturbi impulso di comando: il gioco d'azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità, la spesa compulsiva o l'acquisto, abbuffate e mangiare compulsivo possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e / o di altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa compreso Duodopa (vedere paragrafo 4.4 'Avvertenze speciali e. precauzioni per l'uso "). d Complication di inserimento dispositivo era una reazione avversa comunemente riportati sia per il tubo nasojejunal ed il PEG-J. Questa reazione avversa è stata co-segnalato con 1 o più delle seguenti reazioni avverse per il tubo nasojejunal: dolore orofaringeo, distensione addominale, dolore addominale, disturbi addominali, dolore, irritazione della gola, lesioni gastrointestinale, emorragia esofagea, ansia, disfagia, e vomito . Per il PEG-J, questa reazione avversa è stata co-segnalato con 1 o più delle seguenti reazioni avverse: dolore addominale, disturbi addominali, distensione addominale, flatulenza, o pneumoperitoneo. Altre reazioni avverse non gravi che sono stati co-segnalati con complicazione di inserimento dispositivo inclusi disturbi addominali, dolore addominale superiore, ulcera duodenale, del duodeno emorragia ulcera, duodenite erosiva, gastrite erosiva, emorragia gastrointestinale, peritonite, pneumoperitoneo, piccola ulcera intestino. Dislocazione del tubo intestinale all'indietro nello stomaco o un'ostruzione nel dispositivo porta alla ricomparsa delle fluttuazioni motorie. Le seguenti ulteriori reazioni avverse (elencate in termini preferiti MedDRA) sono stati osservati con orale levodopa / carbidopa e potrebbero verificarsi con Duodopa: Tabella 2. reazioni avverse osservate con Levodopa orale / Carbidopa classificazione sistemica organica MedDRA Valori di laboratorio: Le seguenti anomalie di laboratorio sono stati riportati con levodopa / trattamento carbidopa e dovrebbe, quindi, essere riconosciuto nel trattamento di pazienti con Duodopa: azoto ureico elevato, fosfatasi alcalina, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubina, glicemia, creatinina, acido urico e test positivo di Coomb, e valori abbassati di emoglobina ed ematocrito. Sono stati segnalati leucociti, batteri e sangue nelle urine. Levodopa / Carbidopa, e quindi Duodopa, può causare un risultato falso positivo quando un asta di livello viene utilizzato per testare per i chetoni urinari; Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L'uso di metodi di glucosio ossidasi può dare risultati falsi negativi per la glicosuria. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso il sistema di Yellow Card: La maggior parte dei sintomi clinici di spicco di un sovradosaggio con levodopa / carbidopa sono distonia e discinesia. Blepharospasms può essere un segno precoce di sovradosaggio. Il trattamento di un sovradosaggio acuto di Duodopa è generalmente la stessa di quella di un sovradosaggio acuto di levodopa: Tuttavia, piridossina non ha alcun effetto sulla inversione dell'azione di Duodopa. monitoraggio elettrocardiografico deve essere utilizzato e il paziente osservato attentamente per lo sviluppo di aritmie cardiache; Se necessario, dovrebbe essere data una appropriata terapia antiaritmica. La possibilità che il paziente ha preso altri medicinali insieme a Duodopa deve essere preso in considerazione. Per non sono state riportate esperienze data con dialisi, quindi il suo valore nel trattamento del sovradosaggio non è nota. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-Parkinson, levodopa e inibitore della decarbossilasi codice ATC: N04BA02. Meccanismo di azione: Duodopa è una combinazione di levodopa e carbidopa (rapporto 4: 1) in un gel per infusione continua intestinale nel morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie gravi e iper / discinesia. La levodopa è un precursore metabolico della dopamina che allevia i sintomi del morbo di Parkinson seguenti decarbossilazione a dopamina nel cervello. Carbidopa, che non attraversa la barriera ematoencefalica, inibisce la decarbossilazione extracerebrale della levodopa, il che significa che una maggiore quantità di levodopa diventa disponibile per il trasporto al cervello e trasformazione in dopamina. Senza la somministrazione contemporanea di carbidopa molto più grandi quantità di levodopa sarebbero necessarie per ottenere l'effetto desiderato. infusione intestinale di dosi individuali di Duodopa mantiene concentrazioni plasmatiche di levodopa a livelli costanti all'interno delle singole finestre terapeutiche. La terapia con Duodopa intestinale riduce le fluttuazioni motorie e diminuisce il tempo di "Off" per i pazienti con malattia di Parkinson avanzata che hanno ricevuto tablet trattamento con levodopa / inibitore della decarbossilasi per molti anni. Le fluttuazioni motorie e iper / discinesia sono ridotti a causa di concentrazioni plasmatiche variabili meno rispetto orale Carbidopa / Levodopa, che consente il trattamento in una stretta finestra terapeutica. effetti terapeutici su fluttuazioni motorie e iper / discinesia vengono spesso raggiunti durante il primo giorno di trattamento. Efficacia e sicurezza clinica: L'efficacia di Duodopa è stata confermata in due studi di fase uguale disegno 3, di 12 settimane, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, a gruppi paralleli con controllo attivo, studi multicentrici per valutare l'efficacia, la sicurezza, e tollerabilità di Duodopa contro compresse di levodopa / carbidopa 100/25 mg. Gli studi sono stati condotti con pazienti con malattia di Parkinson avanzata che erano levodopa-reattiva e aveva fluttuazioni motorie persistente nonostante la terapia ottimizzata con carbidopa levodopa orale e altri anti-Parkinson farmaci malattie a disposizione di e arruolato un totale di 71 pazienti. I risultati dei due studi sono stati combinati e una singola analisi è stata condotta. L'endpoint primario di efficacia, cambiamento normalizzato "Off" tempo (rispetto al basale) in base alla malattia di Diario di Parkinson © dati utilizzando ultima osservazione portato avanti ha dimostrato un aumento statisticamente significativo dei minimi quadrati (LS) media differenza a favore del gruppo di trattamento Duodopa (Tabella 4 ). I risultati end point primario sono stati sostenuti da un modello misto Misure ripetute (MMRM) analisi che ha esaminato il cambiamento dal basale a ogni post-basale visita di studio. L'analisi del tempo "Off" ha dimostrato un aumento statisticamente significativo miglioramento maggiore del gruppo Duodopa sul gruppo LC-orale alla settimana 4, e che il miglioramento ha dimostrato di essere statisticamente significativa alle settimane 8, 10, e 12. Questo cambiamento nel tempo "Off" è stato associato ad un aumento statisticamente significativo LS differenza media rispetto al basale nel medio giornaliero normalizzato "On" tempo senza discinesia problematico tra il gruppo di trattamento Duodopa e il gruppo di controllo attivo basato sulla Malattia di Parkinson Diario © dati. I valori di base sono stati raccolti tre giorni prima della randomizzazione e dopo 28 giorni di standardizzazione terapia orale. Tabella 3 Variazione rispetto al basale nel tempo "Off" e in "On" Tempo senza Troublesome discinesia DS = deviazione standard; SE = errore standard un. controllo attivo levodopa orale / Carbidopa 100/25 mg compresse Le analisi di altri endpoint secondari di efficacia, al fine della procedura di test gerarchico, hanno dimostrato risultati statisticamente significativi per Duodopa rispetto alla levodopa orale / - carbidopa per Questionario morbo di Parkinson (PDQ-39) Sommario Index, Clinical Global Impression (CGI-I) punteggio e Unified parte II punteggio Disease Rating Scale (UPDRS) di Parkinson (Activities of Daily Living). Il PDQ-39 Sommario Indice mostrato una riduzione dal basale di 10,9 punti a settimana 12. Altri endpoint secondari, punteggio UPDRS parte III, indice EQ-5D Sintesi e ZBI punteggio totale, non ha soddisfatto la significatività statistica in base alla procedura di test gerarchico. Una fase 3, in aperto, a braccio singolo, studio multicentrico è stato condotto per valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità di Duodopa oltre 12 mesi in 354 pazienti. La popolazione target è stato pazienti alla levodopa reattivo con malattie e motore avanzato di Parkinson fluttuazioni nonostante un trattamento ottimizzato con farmaci malattie a disposizione di Parkinson. La normalizzato tempo medio giornaliero "Off" cambiata da - 4.44 ore rispetto al basale (6,77 ore al basale e 2.32 ore a Endpoint) con un corrispondente incremento 4,8 ore in tempo On senza discinesia. La sicurezza di Duodopa nei pazienti al di sotto dei 18 anni non è stata stabilita e il suo uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Duodopa viene somministrata attraverso un tubo inserito direttamente nel duodeno o digiuno. Levodopa viene assorbito rapidamente ed efficacemente dall'intestino attraverso un sistema di trasporto ad alta capacità di amminoacidi. La biodisponibilità assoluta di levodopa da orale di levodopa / carbidopa compresse a rilascio immediato è segnalato per essere 84-99%. Un cross-studio di farmacocinetica di popolazione suggerito che Duodopa ha paragonabile levodopa biodisponibilità orale ai levodopa / carbidopa (100/25 mg) compresse. In uno studio di fase 1, la somministrazione intrajejunal di Duodopa raggiunto rapidamente livelli plasmatici terapeutici di levodopa e mantenuto livelli di levodopa coerenti nel corso di infusione. A seguito di cessazione di infusione, i livelli di levodopa è diminuita rapidamente (Figura 1). La variabilità intra-soggetto in concentrazioni plasmatiche di levodopa a partire da ora 2 ore a 16 dopo l'inizio dell'infusione è stata bassa (13%). Figura 1. concentrazioni plasmatiche (media ± deviazione standard) in funzione del tempo del profilo di Levodopa con Duodopa 16 ore di infusione In un Duodopa in doppio cieco, con controllo attivo, studio di fase 3, la variabilità intra-soggetto delle concentrazioni plasmatiche di levodopa era più bassa per i pazienti trattati con Duodopa (21%) rispetto ai pazienti trattati con orale levodopa / carbidopa 100/25 mg eccessiva compresse incapsulate (67%). Levodopa è co-somministrato con carbidopa, un inibitore della decarbossilasi, che aumenta la biodisponibilità e diminuisce la clearance per la levodopa. Liquidazione e volume di distribuzione per la levodopa è di 0,3 l / ora / kg e 0,9-1,6 l / kg, rispettivamente, quando somministrato insieme ad un inibitore della decarbossilasi. Il rapporto di partizionamento per la levodopa tra gli eritrociti e plasma è di circa 1. Il legame proteico della levodopa nel plasma è trascurabile (circa il 10% -30%). Levodopa viene trasportato nel cervello dal meccanismo portante per grandi amminoacidi neutri. Carbidopa è circa il 36% legato alle proteine plasmatiche. Carbidopa non attraversa la barriera emato-encefalica. Biotrasformazione ed eliminazione Quando somministrato con carbidopa, l'emivita di eliminazione per la levodopa è di circa 1,5 ore. La levodopa viene eliminato completamente attraverso il metabolismo e metaboliti formati sono escreti principalmente nelle urine. Quattro vie metaboliche sono noti, ma la levodopa è eliminato principalmente attraverso il metabolismo da parte del decarbossilasi aromatica aminoacido (AAAD) e gli enzimi della catecol-O-metil-transferasi (COMT). Altre vie metaboliche sono transaminazione e ossidazione. La decarbossilazione della levodopa in dopamina dalla AAAD è la principale via enzimatica in assenza di inibitore enzimatico è co-somministrato. Quando la levodopa è co-somministrato con carbidopa, l'enzima decarbossilasi viene inibito, in modo che il metabolismo tramite catecol-O-metil-transferasi (COMT) diviene la via metabolica dominante. O-metilazione di levodopa dalle COMT forma 3-O-metildopa. Carbidopa viene metabolizzato a due metaboliti principali (α-metil-3-metossi-4-hydroxyphenylpropionic acida e α-metil-3,4-dihydroxyphenylpropionic acid). Questi 2 metaboliti vengono eliminati principalmente nelle urine coniugati invariato o come glucuronidi. rappresenta carbidopa invariato per il 30% del totale di escrezione urinaria. L'emivita di eliminazione di carbidopa è di circa 2 ore. Le fluttuazioni ridotte nella concentrazione plasmatica di levodopa riducono le fluttuazioni nella risposta al trattamento. 5.3 Dati preclinici di sicurezza 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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